OBESIDAD: fatores neurohormonales , epigenéticos y microbiota.

( IntraMed. Artículos.15 Marzo 2010. Obesidad y las intervenciones en salud pública)

INTRODUCCION

Se describen los componentes de un paradigma nuevo para la investigación relacionada con la obesidad y las intervenciones de salud pública, destinadas a generar hipótesis surgidas del trabajo interdisciplinario que dan cuenta de las múltiples causas desde las moleculares hasta las sociales. El objetivo de este enfoque es comprender las vías causales que provocaron los patrones de obesidad en la población e identificar dónde se pueden implementar y ser útiles para comprender cómo los factores socio-ambientales interactúan con los procesos biológicos que afectan el balance energético. Se revisan los controles neurohormonales, la epigenética y los mecanismos microbiológicos de la flora intestinal que pueden influir en el riesgo de obesidad.

CONTROLES NEUROHORMONALES

A-CONTROLES HOMEOSTATICOS

Los complejos sistemas neurohormonales que controlan el peso y la adiposidad se pueden clasificar en homeostáticos y no-homeostáticos. Los escasos mecanismos homeostáticos proporcionan una ventaja de supervivencia a las personas frente a la inanición periódica. Los organismos que pueden consumir, almacenar y conservar la energía de manera eficiente pueden sobrevivir y reproducirse. Aunque la evolución pudo haber hecho una selección contra la adiposidad extrema, las señales de retroalimentación negativas contra ingesta excesiva son insuficientes para mantener el peso corporal en la mayoría de los seres humanos, quienes tienen un acceso fácil a los alimentos aceptables, densos en calorías.

La provisión de una dieta elevada en calorías produce obesidad en los animales propensos, los que aumentan rápidamente los depósitos de grasa. Por otra parte, cuando las ratas obesas pierden peso o su consumo de calorías es restringido, aumenta el impulso neurohormonal igual que lo hacen las ratas delgadas, con el fin de aumentar la ingesta mientras disminuye el gasto energético en defensa de su obesidad. Después de la pérdida de peso, el promedio de gasto energético en reposo de las personas obesas es notorio y persistentemente reducido. A estos factores se les atribuye la recuperación del peso que se produce en aproximadamente el 80% a 90% de las personas obesas que han perdido peso.

Una interacción compleja de los neurotransmisores, hormonas y metabolitos regula la ingesta de alimentos en el cerebro. Las neuronas de detección metabólica del hipotálamo y otras áreas del cerebro responden a las señales metabólicas que indican: consumo de energía, demanda o almacenamiento; incluida la glucosa circulante, la leptina de adipocitos, la insulina, la grelina en el estómago, los esteroides suprarrenales, el polipéptido YY del intestino, los ácidos grasos, las acetonas, el lactato, las fibras aferentes del nervio vago y los neurotransmisores intrínsecos. Las neuronas hipotalámicas liberan neurotransmisores que activan los procesos catabólicos, como la hormona estimulante de los melanocitos-a ( a-MSH), la cocaína y la transcripción regulada por la anfetamina (CART), la hormona liberadora de corticotrofina ( 00CRH) , ó los procesos anabólicos  por ejemplo, el neuropéptido Y ( NPY), la proteína Agouti ( AGRP), las orexinas). Las neuronas del hipotálamo envían muchas señales a la glándula pituitaria, el tronco encefálico, el mesencéfalo y el prosencéfalo. Estas vías de regulación de la ingesta y del gasto energético han sido demostradas experimentalmente en modelos animales mediante técnicas de neuroimágenes funcionales en seres humanos.

La interacción entre el sistema nervioso simpático y la señalización de leptina es un ejemplo de protección neurohormonal contra la adiposidad. Con la restricción calórica, la activación simpática libera glucosa de las reservas de glucógeno y ácidos grasos del tejido adiposo. El tejido adiposo responde a la actividad simpática con una notable reducción de la producción de leptina, lo que disminuye el gasto energético en reposo y aumenta el apetito, para reponer las reservas de grasa. En algunos síndromes raros, la obesidad humana se asocia con defectos de un único gen dentro de las vías homeostáticas, incluida la deficiencia de leptina, el defecto del receptor de leptina, el déficit de proopiomelanocortina (POMC) que conduce a un deterioro de la producción de MSH y defectos en los receptores  de MSH.

 

B- CONTROLES NO-HOMEOSTATICOS

Los controles no-homeostaticos promueven una ganancia de peso a través de las respuestas a las propiedades de recompensa de los alimentos y los factores psicosociales asociados con la alimentación. Cuando se proporciona una dieta sabrosa y calórica densa, las ratas comen mucho más allá de los límites de la homeostasia y desarrollan una obesidad extrema, incluso las ratas con predisposición a la delgadez. Cuanto más sabrosa es la dieta y más tiempo se mantiene, mayor es el grado de obesidad.

La organización y el funcionamiento del cerebro humano es un reflejo de que en todas las épocas de la evolución, pero sobre todo en la más reciente, la obtención de los alimentos es una tarea difícil. Las propiedades de recompensa de los alimentos ( estímulos que aumentan el impulso para obtenerlos) intervienen en la simpatía por la acción de los receptores opioides y el “querer” por la acción a los receptores dopaminérgicos. Ambos receptores también median la adicción. Las señales metabólicas modifican el umbral de detección de los estímulos alimentarios, el comportamiento para la búsqueda de alimentos, y las señales de recompensa. El estrés crónico aumenta el valor de la recompensa de los alimentos. Aunque las áreas subcorticales estimulan el impulso hacia la ingesta, las áreas corticales integran estas señales con las señales emotivas aprendidas. Estas señales pueden conducir a una ingesta más allá de las demandas subcorticales de necesidades energéticas. En general, el impulso de comer es el resultado de sistemas redundantes y complejos que protegen contra el hambre, pero los sistemas no coinciden para nada con los alimentos y el medio ambiente reinantes en el mundo desarrollado.

EPIGENÉTICA

Las investigaciones sobre los factores determinantes de los riesgos de obesidad y enfermedades cardiovasculares han encontrado que la genética y el comportamiento explican solo una parte del riesgo. Los mecanismos epigenéticos describen las interacciones entre el medio ambiente y el gen, que pueden explicar algunos riesgos residuales. El término epigenético se refiere a los mecanismos celulares que afectan en cuanto a la expresión de los genes sin cambiar la secuencia del ADN. Las marcas epigenéticas pueden ser heredadas y modificadas durante toda la vida. Las modificaciones epigenéticas durante periodos críticos al principio del desarrollo, como la embriogénesis, tienen un efecto mayor sobre el fenotipo. La exposición fetal en los primeros años de vida se ha asociado a numerosos resultados en la salud durante toda la vida, incluida la obesidad. Los cambios en las marcas y envoltura del ADN pueden explicar la influencia del medio ambiente sobre la expresión génica durante toda la vida de una persona e incluso entre generaciones. Los estudios experimentales en animales y epidemiológicos en seres humanos han aportado más evidencia acerca de que los mecanismos epigenéticos pueden afectar en el riesgo de enfermedades crónicas, especialmente cuando el entorno previsto por la experiencia del feto no coincide con el medio ambiente en la vida adulta.

LA EVIDENCIA EN SERES HUMANOS APOYA LOS MECANISMOS EPIGENETICOS DE LA OBESIDAD

Ciertos genes pueden ser particularmente vulnerables a los cambios epigeneticos. Los epialelos metaestables como el alelo Avy en los ratones están sujetos a diferencias interindividuales muy importantes en la metilación. La imprimación de genes, para los que el alelo del padre 1 es normalmente silenciado por la metilación corre el riesgo de causar problemas funcionales si la copia que queda es silenciada en forma inapropiada. Dos síndromes raros de la obesidad humana, el de Prader-Willi y el de Beckwith-Wiedemann, pueden ser el resultado de la metilación inapropiada de los genes impresos. Actualmente hay gran interés en hallar epialelos metaestables y genes impresos que afecten a la obesidad en los seres humanos.

Varios estudios han examinado los efectos de las exposiciones específicas de los fetos humanos o de los niños. Un estudio prospectivo de seguimiento de 1.100 parejas madre-hijo a partir del periodo prenatal examinó el efecto de varias exposiciones perinatales relacionadas con la obesidad a la edad de 3 años: fumar antes del parto, aumento excesivo de peso durante el embarazo, lactancia materna inferior a 12 meses y sueño de corta duración en el niño. Este estudio comprobó un aumento progresivo del riesgo de obesidad con la adición de cada factor de riesgo. Un meta-análisis de estudios sobre lactancia materna, halló un efecto dosis-respuesta entre la duración de la lactancia materna y la disminución de la prevalencia de obesidad. Cada mes de lactancia materna hasta los 9 meses disminuyó el riesgo de obesidad a los 3 años en el 4% de los niños.: en los niños alimentados con leche materna durante > 9 meses, comparados con los bebés que fueron alimentados con fórmula exclusiva, el riesgo relativo de sobrepeso fue de 0,68. Estos estudios en seres humanos no incluyeron el análisis de marcadores específicos epigenéticos para la expresión de genes, pero sugieren que la exposición en la vida temprana puede tener efectos duraderos sobre el fenotipo.

Un estudio ha mostrado los cambios epigenéticos en el crecimiento humano y el control de los genes asociado con eventos adversos perinatales. La hambruna de 1944-45 en los Paises Bajos brindó una buena ocasión para estudiar a los seres humanos expuestos a la desnutrición. Los adultos que estuvieron expuestos en el útero a la mala nutrición tenían una mayor prevalencia de intolerancia a la glucosa, dislipemia, enfermedad coronaria precoz y obesidad. Un estudio reciente de los adultos que fueron expuestos a esa hambruna al comienzo de la gestación sostiene que esa circunstancia fue la primera en ofrecer un aval empírico a la hipótesis de que las exposiciones ambientales pueden causar cambios epigenéticos en los seres humanos. El gen del factor de crecimiento 2 símil insulina ( IGF-2), que ejerce el control sobre el crecimiento fetal, se imprime con el alelo materno normalmente silenciado por la metilación. La metilación del IGF-2 se redujo en los adultos que fueron expuestos al hambre intra útero al comienzo del embarazo, comparados con sus hermanos no afectados y con las personas expuestas al hambre solamente al final de la gestación. Esto fue, posiblemente, el efecto de la menor disponibilidad de donantes de metilo como el folato y el aminoácido metionina durante el desarrollo temprano.

IMPLICANCIA DE LOS MECANISMOS EPIGENETICOS EN LA OBESIDAD Y LASALUD PUBLICA

Si las modificaciones epigenéticas que aumentan el riesgo de obesidad y enfermedades crónicas intervienen mucho en los seres humanos, entonces las intervenciones de salud pública podrían tener consecuencias importantes. Los cambios epigenéticos podrían ser la base del mayor riesgo de obesidad central y enfermedades cardiovasculares en los adultos que han experimentado condiciones adversas en el útero, pero las pruebas directas en los seres humanos son escasas. Se ha propuesto que las modificaciones epigenéticas contribuyen a las variantes de la obesidad en las diferentes razas, países y condiciones de inmigración. Como objetivo de las intervenciones se mencionan algunas exposiciones en la vida prenatal y primeros años de vida, como el tabaquismo, el aumento de peso inadecuado durante el embarazo, la diabetes gestacional y la alimentación temprana, pero un incentivo adicional para intervenir a tiempo han sido los mecanismos epigenéticos que afectan a las enfermedades humanas. La investigación relacionada con la epigenética se basa en la experiencia de múltiples disciplinas, como la biología molecular/genética, la nutrición, la epidemiología ambiental y la epidemiologia en el curso de la vida. Una iniciativa científica internacional, la Alliance for the Human Epigenome and Disease ( AHEAD)(= alianza para el epigenoma y las enfermedades humanas) tiene el objetivo de crear un mapa referencia de los sitios de modificación epigenética.

Los estudios prospectivos que recogen muestras biológicas en la vida temprana, como el National Children´s Study, pueden brindar una visión sobre los mecanismos epigenéticos de la obesidad en la enfermedad crónica.

MICROFLORA INTESTINAL

Las diferencias en la flora intestinal pueden explicar algunos de los riesgos de obesidad. Sin embargo, como para los mecanismos epigenéticos, la evidencia en los seres humanos es escasa. La flora intestinal se compone de microorganismos, principalmente bacterias, que habitan en el tracto gastrointestinal. Estos microbios metabolizan otros componentes indigeribles de la dieta. Los productos del metabolismo microbiano afectan a la cantidad de energía absorbida. El conjunto de genes combinados de los microorganismos intestinales permite la absorción de azúcares simples de los polisacáridos complejos y pueden influir en la acumulación de grasa modificando la actividad de la lipoproteinlipasa. Para estudiar las especies de bacterias se ha utilizado la secuencia de ARN en muestras de heces. La distribución de las especies en la flora intestinal varía de persona a persona, pero la mayoría de los análisis relacionados con la obesidad se han focalizado en cúal es la proporción de 2 clases principales de bacterias, Bacteroidetes y Fermicutes, las que difieren entre las personas delgadas y obesas.

ESTUDIOS EN ANIMALES DE LA MICROFLORA Y LA OBESIDAD

El efecto de la microflora sobre la absorción de la energía y la obesidad ha sido demostrada en ratones. Los ratones libres de gérmenes tienen una cantidad significativamente menor de grasa corporal que los ratones con microflora normal como así un rápido aumento del peso después de la inoculación. A diferencia de sus hermanos no obesos, los ratones propensos a la obesidad tienen en su microflora mayor proporción de genes destinados a romper los polisacáridos mientras que sus heces muestran mayor cantidad de productos de fermentación y una disminución de las calorías residuales. Cuando la flora intestinal de los ratones obesos y delgados fueron transplantadas a los ratones libres de gérmenes alimentados con un alto contenido en grasa y azúcares, los ratones que recibieron la microflora de los ratones obesos ganaron significativamente mas grasa que los ratones que recibieron la flora de los delgados.

ESTUDIOS DE MICROFLORA Y OBESIDAD EN SERES HUMANOS

Hasta ahora, los estudios en seres humanos sobre el efecto de la flora intestinal han sido de observación y con muestras pequeñas. Un estudio reciente de casos control comprobó que la flora intestinal en la infancia predijo el peso posterior. Diversos factores fueron comparados entre 25 niños que fueron enrolados como recién nacidos y que a los 7 años tenían sobrepeso y los niños control de peso normal, incluyendo el suplemento de prebióticos, el uso de antibióticos y la duración de la lactancia materna. En promedio, los niños con sobrepeso presentaron cifras mas bajas de Bifidobacterium spp. Y mayor número de Staphylococcus aureus en sus heces durante la infancia. Las Bifidobacterias son la flora dominante en los bebés alimentados con leche materna y se postula que afectan a la ganancia de peso , a través de la alteración de la transferencia de microbios en la mucosa del huésped, a la regulación inmunológica y respuesta  inflamatoria.

Otros estudios han investigado la flora de los adultos obesos. Los estudios de gemelos delgados y obesos comprobaron una gran variabilidad en las bacterias, pero siempre estuvo presente un grupo de genes funcionales en todos los participantes, independientemente del tipo de especie. Además de este microbioma básico, el microbioma de los gemelos obesos contenía más genes relacionados con el metabolismo de los lípidos y aminoácidos. Un pequeño estudio con muestras de heces hizo el seguimiento durante 1 año de la microflora de 12 obesos asignados al azar a dietas bajas en hidratos de carbono o de grasa. Al inicio, los participantes obesos tenían menor proporción de Bacteroidetes aumentó constantemente, con disminución del peso por ambas dietas, especialmente la dieta baja en hidratos de carbono.

POSIBLES IMPLICACIONES DE LA MICROFLORA INTESTINAL EN LA OBESIDAD Y SALUD PUBLICA.

Otros revisores han sugerido que, desde la perspectiva de la salud pública, sería conveniente no dejar las intervenciones de las causas modificables de la obesidad por las intervenciones en la flora intestinal. Con esta advertencia razonable, una pequeña fuente constante de mayor absorción de energía podría tener un efecto sustancial sobre la obesidad en la población.

A lo largo de la historia, muchas culturas han usado microorganismos beneficiosos para crear alimentos fermentados que contienen microorganismos vivos capaces de modificar la composición de la flora intestinal, como el yogur, el requesón y el kéfir. Hay una amplia gama de propiedades saludables de probióticos( organismos vivos no patógenos) y prebióticos( sustratos fermentables potencialmente beneficiosos que enriquecen el intestino de los organismos) disponibles en el mercado. Es necesario hacer más estudios prospectivos para validar estas afirmaciones sobre la salud y evaluar los cambios experimentales en la flora intestinal que pueden afectar a la obesidad. Las técnicas de secuenciación genética necesarias para llevar a cabo este tipo de investigación están evolucionando rápidamente. Los institutos Nacionales de la Salud han destinado recursos importantes para el Proyecto Microbioma Humano, con el fin de estudiar la asociación de la microflora intestinal y otros sitios del organismo con el proceso de la enfermedad.

CONCLUSION.-

Es necesario investigar el problema desde el punto de vista de la asociación entre los factores ambientales y los procesos biológicos relacionados con el metabolismo energético. Si comprendemos cómo la obesidad resulta de la interacción entre los factores celulares y los factores sociales podremos desarrollar intervenciones que incluyan la medicina molecular y la política social. Los controladores del potencial biológico de la obesidad son conservados evolutivamente mediante mecanismos neurobiológicos, epigenéticos, ambientales y de la microflora intestinal. Estos ejemplos muestran la necesidad de colaboración entre los investigadores de todo el espectro de la ciencia. Los objetivos. Los resultados de las investigaciones y las hipótesis que surjan del trabajo interdisciplinario pueden ayudar a desarrollar intervenciones para prevenir o controlar la obesidad en múltiples niveles.