Resumen
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En el desarrollo y funcionamiento del sistema inmune influyen factores esenciales como el adecuado balance nutricional y la exposición, desde el nacimiento, a diversos microorganismos. La microbiota intestinal, aunque beneficiosa, debe ser mantenida dentro de ciertos márgenes. Se propone que modificaciones en la microbiota intestinal conducentes a un estado crónico de endotoxemia, podría ser un factor clave asociado a incrementos en la adiposidad. En obesos se eleva la razón Firmicutes/Bacteroidetes, razón que puede ser modificada con determinados cambios en estilos de vida. Sistema inmune y metabolismo han evolucionado en estrecha interrelación, con amplios vínculos tanto morfológicos como funcionales. Resalta el hecho de que la mayor parte de las células del sistema inmune se encuentra en, o alrededor del intestino y que sea justamente la acumulación de energía en forma de grasa visceral la asociada con mayor frecuencia a diabetes mellitus, ateroesclerosis, accidentes cerebrovasculares, enfermedad cardiovascular e incluso, algunos tipos de cáncer( comorbilidades de la obesidad). La malnutrición intraútero podría, a priori, condicionar la disfunción del sistema inmune, posteriormente potenciada por insuficiente lactancia materna, dieta obesogénica e inactividad física. Todos estos factores favorecerían una más agresiva microbiota intestinal que llevaría al estado de inflamación crónica, característico de la obesidad. Las interacciones entre microbiota intestinal, sistema inmune, inflamación, obesidad y comorbilidades , sugieren que la respuesta inmune podría ser nociva en condiciones de sobrecarga metabólica y que la acumulación de energía en forma de grasa, sobre todo intraabdominal, podría ser una respuesta del organismo frente a modificaciones desfavorables de la microbiota intestinal.
INTRODUCCION
El sobrepeso y la obesidad se incrementan en proporciones sobredimensionadas en todo el mundo. La etiología de estos padecimientos es multicausal y abarca desde factores genéticos hasta socioculturales. El mapa genético de la obesidad de 2005 incluye a todos los cromosomas excepto al cromosoma Y, con alrededor de 244 genes que cuando mutan o se expresan como transgenes en ratones resultan en fenotipos que afectan el peso corporal y la adiposidad; sin embargo, el incremento explosivo de la prevalencia de estas condiciones en el mundo no ha podido ser atribuida a modificaciones en el genoma humano. El cambio de estilo de vida en el último medio siglo hacia el sedentarismo, consumo de alimentos con elevado contenido energético, hábitos tóxicos, estrés, agresiones y drásticos cambios ambientales no han decursado sin consecuencias. A pesar de su etiología múltiple, la piedra angular de la obesidad sigue siendo la relación entre consumo y gasto. El análisis de datos de 32 años del Estudio de Framingham, publicado en el 2007, muestra una diseminación de la obesidad a través de redes sociales. Individuos normopeso, que mantuvieron vínculos sociales con individuos obesos, incrementaron su IMC ( índice de masa corporal) en ese tiempo. En este estudio la distancia social adquirió mayor relevancia que la geográfica.
En años recientes, el término infectoobesidad ha aparecido en la literatura científica. En modelos animales, siete microorganismos patógenos diferentes se han encontrado asociados a obesidad. La infección de pollos con el virus SMAM-1 genera depósito excesivo de grasa intraabdominal y paradójicamente bajos niveles de colesterol y trglicéridos en suero. La inoculación de adenovirus Ad-36 a ratones y monos genera incrementos de la grasa corporal entre 50% y 100%, aun con la misma ingestión de alimentos. La inyección de sangre de un animal infectado a otros no expuestos a la infección transmite, no solo el virus sino también, asombrosamente, la obesidad.
Relaciones causales no han sido establecidas aún en humanos. El sobrepeso y la obesidad se asocian, sin embargo, con la presencia de ciertos anticuerpos. La primera de éstas asociaciones encontrada desde hace más de 10 años fue con el virus aviar SMAM-1 en la India. Un estudio multinacional realizado en 2008 en Islandia, Suecia, y Estonia informó sobre la correlación positiva significativa entre el sobrepeso corporal y el título de anticuerpos circulantes contra Clamidia pneumoniae y Helicobacter pylori. Otros estudios informan elevados títulos de anticuerpos en suero, dirigidos solamente contra el lipopolisacárido (LPS) de Clamidia pneumonia y asociados positivamente con el IMC. Sueros de individuos obesos y no obesos recolectados en tres regiones de Estados Unidos mostraron prevalencia de anticuerpos contra adenovirus Ad-36 de 30% y 5%, respectivamente. Células del estroma del tejido adiposo humano, también infectadas con Ad-36 in vitro, muestran una mayor diferenciación y actividad adipogénica. Se cree que en las infecciones virales, los factores que generan obesidad estarían más en relación con un efecto directo de los virus sobre los centros del encéfalo, aunque no se descartan mecanismos similares a los relacionados con la microbiota intestinal.
DESARROLLO
La microbiota intestinal
El término microbiota hace referencia a la comunidad de microorganismos vivos residentes en un nicho ecológico determinado. El ecosistema microbiano del intestino ( MI) incluye especies nativas que colonizan permanentemente el tracto gastrointestinal y una serie variable de microorganismos vivos que se encuentran transitoriamente en el tubo digestivo. Las bacterias nativas se adquieren al nacer y durante el primer año de vida, mientras que las bacterias en tránsito se adquieren continuamente a través de los alimentos, bebidas u otras fuentes.
La población de microorganismos que convive en contacto directo con el hombre excede sobremanera al número de células corporales del ser humano. En el intestino grueso de mamíferos la cifra de microorganismos se eleva a 1012 – 1014.(equivalente aproximadamente a 1-1,5Kg en peso), superior, incluso, a la encontrada muchas veces en el suelo, subsuelo y océanos. Esta población se compone de trillones de microorganismos pertenecientes, fundamentalmente a 4 filas ( FIrmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria y PRoteobacteria, con un franco predominio de los dos primeros). Las bacterias anaerobias estrictas superan en número a las aerobias. Los géneros predominantes son Bacteroides, Bifidobacterium, Eubacterium, Clostridium, Lactobacillus, Fusobacterium y diversos cocos grampositivos. En el año 2008 el número total de especies, solo bacterianas, del tracto gastrointestinal fue extendido a 40,000, número sujeto a variación y que puede ser mucho mayor según el desarrollo de investigaciones en curso por métodos de biología molecular y estudios de metagenómica.
Las cantidades y tipos de bacterias presentes están influenciadas por el hábitat existente a lo largo del tracto gastrointestinal e incluyen variables fundamentales como el pH, concentraciones de oxígeno y disponibilidad de nutrientes. Las características de la dieta junto a factores genéticos influyen grandemente en el predominio de unos microorganismos sobre otros. Cuando la disponibilidad de nutrientes no es limitada, predominarán los comensales con una alta tasa de multiplicación, sin embargo, bajo condiciones de escasez de nutrientes los nichos serán ocupados por las especies mejor adaptadas. Por lo tanto, las probabilidades de un microorganismo determinado para ocupar estos nichos dependerá, en gran medida, de la capacidad de utilizar los nutrientes más eficientemente para cubrir sus necesidades metabólicas.
El tipo de alimentación que recibe el niño en los primeros días de vida influencia la composición de la microbiota intestinal, tal y como se conoce desde hace más de 20 años sobre las diferencias en la composición de la microbiota entre niños que reciben lactancia materna o artificial. Si la microbiota en estos niños es diferente, entonces la microbiota intestinal de adultos que comen diferente, tendría a priori, también que ser diferente. En los adultos mayores, entre otras modificaciones de la microbiota intestinal, se observa una reducción manifiesta de las bifidobacterias.
El feto humano se encuentra en un medio estéril mientras permanece en el útero, pero resulta rápidamente colonizado por bacterias durante su paso por el canal de parto. Inmediatamente después del nacimiento, el bebé se expone a numerosas bacterias del medio ambiente. La microbiota intestinal inicial que se instaura es bastante inestable y sufre cambios importantes en el periodo inicial de la vida. Estudios basados en cultivos de bacterias muestran que los recién nacidos son colonizados inicialmente por anaerobios facultativos tales como enterobacterias y grampositivos, los cuales se piensa, crean un ambiente reducido favorable para el establecimiento de anaerobios obligados incluidos Bacteroides, Bifidobacterias y Clostridium.
En el año 2007 fueron publicados resultados sobre el desarrollo normal de la microbiota intestinal del niño durante su primer año de vida. Se observó una gran variabilidad en la composición bacteriana de los individuos durante los primeros meses de vida, lo cual se asume que puede ser explicado por la contínua relación entre exposición y recolonización. Dos de los niños con microbiotas más coincidentes eran gemelos monocigóticos, sin embargo, sus perfiles de microbiota no eran más parecidos al de sus padres, que el que tenían otros niños no gemelares, respecto a los suyos. Se encontraron coincidencias con la microbiota de la leche materna y la vagina en los primeros días. Muchos estudios sugieren que la microbiota intestinal del adulto comienza a desarrollarse desde los primeros dos años de edad.
La transición hacia la microbiota adulta ocurre con la alimentación complementaria periodo en el cual también se produce un cambio importante en la capacidad metabólica del intestino, cuando la dieta, con base de leche elevada en grasa, se sustituye por una dieta rica en carbohidratos. Factores como el modo de nacimiento, la alimentación del bebé, hospitalización, prematuridad y utilización de antibióticos determinan la composición de la microbiota intestinal en la infancia precoz.la microbiota intestinal de niños nacidos por cesárea es diferente a la de aquellos nacidos por parto normal. Los mismos serotipos de Escherichia coli que aparecen en boca de recién nacidos por vía vaginal inmediatamente después del parto, se encuentran en las heces fecales de la madre. Sin embargo, en los nacidos por cesárea, la colonización tiene lugar por microorganismos aislados de la madre, el aire, o de otros recién nacidos, transferidos por el personal médico. Los primeros microorganismos que colonizan el tracto gastrointestinal modulan el sistema inmune(SI) por medio de relaciones beneficiosas entre bacterias y el organismo humano durante el mutualismo. Entonces, adicional a una diferente colonización debida al modo de nacimiento, también tiene una influencia determinante sobre la conformación inicial de la microbiota intestinal. Los ratones que nacen vía vaginal muestran una inmediata activación de los TLR4 ( se decribirán más adelante ) de la mucosa intestinal y del SI en general, lo cual no ocurre en los nacidos por cesárea. Este requerimiento de la tolerancia establecida de inmediato a la comunidad microbiana intestinal es un pre-requisito para el funcionamiento de la simbiosis hospedero-microbiota intestinal a lo largo de toda la vida.
Niños nacidos por cesárea en Holanda tienen menos Bifidobacterias y Bacteroides spp ( habituales en la vagina) y son más frecuentemente colonizados por Clostridium difficile en comparación con niños que nacen por vía vaginal. Las bifidobacterias y Bacteroides spp parecen ser protectores contra el desarrollo de la obesidad.
La microbiota intestinal de recién nacidos que reciben solo lactancia materna exclusiva está dominada por Bifidobacterias durante la primera semana, con una menor proporción de la familia Enterobacteriaceae. Contrariamente, la de niños alimentados con lactancia artificial se hace más diversa, con una mayor presencia y más elevados conteos de miembros de las familias Enterobacteriaceae y Enterococcus. Al mes de edad, estos niños están más colonizados por E.coli, C.difficile, Bacteroides spp y Streptococcus spp.
Se ha mostrado que la Ig A de la leche materna dirigida contra antígenos de la microbiota intestinal, y las células B productoras de IgA de los ganglios mesentéricos, se movilizan selectivamente hacia la glándula mamaria durante la lactación. Este parece ser uno de los mecanismos de protección que confiere la madre al recién nacido contra aquellos antígenos reconocidos previamente por su SI. Adicionalmente, la leche materna contiene receptores de reconocimiento de patrones solubles y un perfil de ácidos grasos específico, que unido a la IgA, regulan la activación del SI y modulan el patrón de microbiota que se instalará; elementos que fortalecen la correcta interrelación microbiota/huésped en el control de la inflamación.
Si los eventos de colonización que ocurren en la infancia precoz tienen algún rol en la definición de las características que tendrá la microbiota intestinal en los mismos individuos en la adultez, es un campo que aun está por investigar.
Los resultados informados hasta el momento no permiten exluir esta posibilidad.
Funciones de microbiota intestinal
El pool genético microbiano combinado que se observa en estudios de metagenómica excede considerablemente la complejidad del mismo genoma humano, de forma tal que en términos metabólicos, la interacción humano-microbiota intestinal se cataloga en la actualidad como supra o superorganismo, el cual cumple con funciones biológicas que están revolucionando el enfoque de muchas enfermedades crónicas. La microbiota intestinal contribuye a la fisiología humana mediante la transformación de fibra dietética o mucopolisacáridos en azúcares simples, ácidos grasos de cadena corta y otros nutrientes que pueden ser absorbidos, la producción de vitaminas K, B12, y ácido fólico, la participación en el metabolismo y recirculación de ácidos biliares, la transformación de carcinógenos potenciales como los compuestos N.nitroso y aminas heterocíclicas y la activación de algunos compuestos bioactivos como los fitoestrógenos.
Una inequívoca evidencia de que la microbiota intestinal es esencial para la vida y el metabolismo , la aporta el hecho de que los mamíferos que crecen libres de gérmenes y no adquieren su microbiota intestinal normal al nacimiento, suelen tener un desarrollo corporal anormal con pared intestinal atrófica y motilidad alterada, metabolismo reducido, corazón, pulmones e hígado de bajo peso, bajo gasto cardiáco, baja temperatura corporal, cifras elevadas de colesterol en sangre y SI inmaduro con niveles bajos de inmunoglobulinas y sistema linfático atrófico.
Sistema inmunológico. Comunicación microbiota intestinal-hospedero. Mecanismos de protección de la mucosa intestinal.
El SI en mamíferos dispone de mecanismos innatos y adaptativos que protegen al individuos de patógenos ambientales. Los mecanismos innatos funcionan independientemente de exposiciones previas a agentes infecciosos e incluyen las barreras mecánias ( piel, epitelio de las mucosas) y componentes celulares ( principalmente macrófagos y neutrófilos). En contraste con el SI innato, los elementos celulares ( fundamentalmente linfocitos B y T ) y moleculares del sistema adaptativo requieren del contacto previo con el agente invasor. Ambos mecanismos, actuando de manera concertada, conducen finalmente a la instauración de la memoria inmunológica; propiedad a través de la cual, después de contactar un antígeno por primera vez, el organismo requiere la capacidad de responder mejor y más rápidamente ante la re-exposición al mismo antígeno.
La mucosa gastrointestinal constituye la superficie de intercambio y comunicación más extensa del cuerpo ( entre 300 y 400 m2, si se considera la superficie total, con las vellosidades desplegadas); expuesta, además, a millones de microorganismos. Se calcula que alrededor del 50% de la masa fecal está constituida por bacterias. Entre el hospedero y la microbiota intestinal existe una permanente comunicación e intercambio de señales e información que regulan, por una parte, el equilibrio entre las diferentes especies de microorganismos que conviven con él y por otra, la respuesta del hospedero hacia estos agentes externos. Las interacciones entre microorganismos, epitelio y tejidos linfoides intestinales son múltiples, diversas en sus características y contínuas, de modo que remodelan constantemente los mecanismos locales y sistémicos de la inmunidad, adaptándolos al ambiente microbiano.
No obstante, por los beneficios que reporta al hospedero la microbiota intestinal , ésta debe ser mantenida dentro de ciertos márgenes de seguridad, tanto en el sentido de las cantidades de gérmenes presentes en un momento dado, como de los diferentes tipos existentes, evitando que escapen de la vigilancia del sistema inmunológico, y entren en contacto con los tejidos profundos ocasionando daño. El epitelio de la mucosa intestinal posee potentes mecanismos de defensa que le permiten mantener su integridad y la de todo el organismo, al mismo tiempo que le confieren capacidad para discriminar entre patógenos y comensales.
Los mecanismos de protección incluyen una barrera física constituida por las fuertes uniones entre las células epiteliales que sellan los espacios paracelulares, el borde en cepillo de los enterocitos que dificulta la adherencia de los microorganismos y el flujo permanente de moco que recubre íntegramente el intestino y en el cual quedan atrapados los gérmenes para ser eliminados por el peristaltismo. Adicionalmente a la barrera física, a la luz intestinal se incorpora la lisozima, enzima hidrolítica con actividad bactericida y un amplio espectro de péptidos antimicrobianos ( mas de 500) producidos por las células de Paneth, que funcionan abriendo poros en las paredes bacterianas, además de inducir el reclutamiento de células del SI adaptativo.
Componentes del SI también participan en los mecanismos de protección de la mucosa, además de ser principales efectores de la comunicación entre microbiota y hospedero. Se estima que alrededor del 70% de las células del sistema inmunológico se encuentra en, o alrededor del intestino, ya sea como células aisladas o formando parte de tejidos especializados ( apéndice, placas de Peyer y Folículos linfáticos aislados, todos incluidos en las siglas inglesas GALT, de Gut-associated lymphoid tissue” y los nódulos linfáticos mesentéricos). El repertorio de células incluye a los macrófagos, que representan entre el 10 y el 20% de todas las células mononucleares en la lámina propia y hacen del intestino su mayor reservorio en humanos. Estas células despliegan una potente actividad fagocítica bactericida y son los principales elementos con estas funciones en el SI innato.
Las células M y las células presentadoras de antígenos (APC siglas en inglés) actúan de conjunto y son un eslabón intermedio entre la entrada de componentes celulares de microorganismos y su reconocimiento por el SI. Las primeras transfieren partículas antigénicas solubles e incluso, microorganismos íntegros desde la luz intestinal; y las segundas, que incluyen a las células dendríticas, están especializadas en transformar componentes microbianos y presentarlos al SI para su reconocimiento. Las células dendríticas de la lámina propia son capaces de extender sus apéndices entre las células epiteliales y mediante los TLR2 y TLR4 de superficie, muestran patrones moleculares de microorganismos patógenos y comensales.
La interacción de las células dendríticas con antígenos de diferente origen conduce a su maduración y a la liberación de citoquinas, que promueven la conversión de las células T-auxiliadoras indiferenciadas ( Th0) en una respuesta madura balanceada de células T-auxiliadoras ( Th1,Th2 y Th3/Tr1), un componente importante en la prevención de enfermedad. La polarización de la respuesta Th1/Th2 depende del patrón de citoquinas a que sea expuesta la célula Th0; este patrón está condicionado por el tipo de antígeno procesado por las células presentadoras de antígenos. La respuesta Th1, cuyo patrón de citoquinas está integrado por el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α, siglas en inglés), interferón gamma ( INF-γ, siglas en inglés) y las interleukinas IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-18, IL-25 e IL-27, va dirigida fundamentalmente contra patógenos intracelulares( clásicamente bacterias y virus); mientras que la Th2, con un patrón de citoquinas constituido por IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-11 e IL-13, va dirigida contra patógenos extracelulares.
Existen múltiples factores moleculares, algunos inductores y otros efectores que también participan, pero dos de ellos tienen un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis inmune: los receptores de reconocimiento de patrones ( PRR, siglas en inglés) y la inmunoglobulina A( IgA) liberada en las secreciones intestinales ( IgA secretora).
Receptores de reconocimiento de patrones
A diferencia de la inmunidad adaptativa, en la cual un infinito número de antígenos potenciales pueden ser reconocidos por las células T y B como consecuencia de las reorganizaciones que, de forma aleatoria, se producen en los genes que codifican para los receptores de antígenos en virtud de un grupo de receptores codificados en las líneas de células germinales y conservados, incluso, filogenéticamente. Como resultado de la limitada expresión de tales receptores, las células del SI innato no son capaces de reconocer cada posible antígeno, sino que solo lo hacen para determinadas estructuras que son expresadas por varios tipos de microorganismos ( bacterias, virus, parásitos y hongos) y que han sido evolutivamente consideradas, debido a que muchas de ellas son imprescindibles para la supervivencia de dichas especies. Estos motivos estructurales conservados han sido llamados patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP siglas en inglés) e incluyen determinados lípidos, LPS, lipoproteínas y ácidos nucleicos. Los receptores del SI innato que reconocen estas estructuras se denominan receptores de reconocimiento de patrones (PRR, siglas en ingles). Las interacciones entre PRR y PAMP resultan en activación de señales intracelulares que culminan con la producción de citoquinas inflamatorias, quimoquinas o interferones. Estas sustancias actuando coordinadamente alertan al organismo sobre la presencia de un agente externo y la posibilidad de una infección.
Entre otros, los PRR incluyen a los miembros de la familia de los receptores Toll like( TLR, siglas en inglés), los receptores de los dominios de oligomerización ligadores de nucleótidos (NOD-like receptors); NLR, siglas en inglés) y los genes tipo helicasa inducibles por ácido retinoico ( RIG-like helicases, RLH siglas en inglés). Desde su descubrimiento, se hizo evidente el papel decisivo, tanto para TLR como para NOD en la protección del hospedero contra las infecciones microbianas y en la homeostasis de la colonización por la microbiota intestinal.
Hasta la fecha, los PRR mejor caracterizados son los TLRs, una familia de receptores transmembrana evolutivamente conservados desde las plantas hasta los vertebrados, de los cuales se han identificado 13 en mamíferos: 10 en humanos (TLR 1-10) y 12 murinos (TLR 1-9 y TLR 11-13; entre ellos, algunos son homólogos. Los correspondientes PAMPs para los TLRs comprenden lipoproteínas di y triaciladas, el peptidoglicano y el ácido lipoteicoico de la pared celular de bacterias; el zymosan de la pared celular de los hongos ;ARN de doble cadena, generado durante la replicación de virus ARN; LPS bacterianos; flagelina, monómero del flagelo de algunas especies de bacterias; regiones ricas en guanina-uracilo (GU) del ARN de una sola cadena y regiones de bajo grado de metilación del ADN bacteriano y viral.
Es de resaltar el hecho de que varios de los PAMPs que constituyen ligandos de TLRs, son o contienen lípidos entre sus componentes y que además esta porción lipídica es esencial para su actividad agonista. Tal es el caso de los LPS, ligandos de TLR4, en los que la fracción lipídica soporta la mayor parte de la actividad biológica; o de los lipopéptidos que activan a TLR2. Adicionalmente, los ácidos grasos del componente lipídico son generalmente saturados y están acetilados y cuando, experimentalmente, estos ácidos grasos saturados son desacetilados o sustituidos por ácidos grasos insaturados, se pierde la actividad agonista o actúan, incluso, como antagonistas. A ello se deben adicionar los hallazgos que relacionan los tipos de ácidos grasos de la dieta con la activación o no de los TLRs, los saturados, por si solos, son capaces de actuar como ligandos y estimular a TLR2 y TLR4 y modular la expresión de determinados genes, mientras que los insaturados inhiben las señalizaciones derivadas de estos receptores, en presencia, incluso de LPS.
La expresión de TLR es amplia en células del SI innato como monocitos y macrófagos tisulares. Varios de ellos se expresan también en células del SI adaptativo ( linfocitos B, linfocitos T y células dendríticas), en células epiteliales y endoteliales, en adipocitos y en células del parénquima de algunos órganos. En adipocitos se ha descrito la presencia de TLR2 y TLR4, fundamentalmente el primero.
El reconocimiento de componentes microbianos a través de PRRs tales como TLRs es considerado el paso inicial a través del cual el SI informa a las células inmunocompetentes para que estas respondan adecuadamente ante cada estímulo ambiental. Posterior a la interacción entre un ligando y su correspondiente TLR, la cascada de interacciones y señalizaciones que se producen entre factores de diferente naturaleza conducen, fundamentalmente, a la disociación del complejo formado entre el factor nuclear kappa B ( NF-ƙB, siglas en inglés) y su proteína reguladora, el inhibidor de ƙB( IƙB, siglas en inglés), como consecuencia de la fosforilación de ésta última. El resultado de esta disociación es la traslocación de genes involucrados en la expresión de mediadores proinflamatorios TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-12, en la generación de quimiotaxis, fagocitosis y producción de especies reactivas del oxígeno y en la polarización de la respuesta Th1/Th2 a predominio de la primera, sobre todo por influencia de la IL-12.
Se ha propuesto que la discriminación entre patógenos y comensales es altamente dependiente del rasgo bacteriano reconocido por los PRRs. A diferencia de los patógenos, las bacterias comensales conviven en armonía con su hospedero, porque sólo promueven una activación transitoria de los NF-ƙB, sin mayores consecuencias para su supervivencia o porque son capaces de suprimir su activación, a través de mecanismos que involucran la exportación de NF-ƙB desde el núcleo, inhibición de la degradación de NF-ƙB posterior a su fosforilación en las células epiteliales, regulación de la expresión de TLR e inducción de citoquinas inflamatorias como IL-10.
Ig A secretora
La Ig A es la inmunoglobulina más abundante en el intestino y su producción obedece a varios mecanismos conservados evolutivamente. En humanos, al menos el 80% de todas las células plasmáticas están localizadas en la lámina propia del intestino, y juntas producen más IgA (40-60 mg/Kg/día) que cualquiera de los otros isotipos de inmunoglobulinas combinados. La IgA es secretada como dímero, después de incorporársele la cadena J y posterior asociación con la glicoproteína epitelial transmembrana conocida como receptor de inmunoglobulinas poliméricas.
Las células B humanas expresan dos subclases de IgA: IgA1 e IgA2; la segunda es ,mas resistente a la acción de las proteasas bacterianas y tiene, como consecuencia, una vida media mas larga en la luz intestinal. La presencia de IgA en el tracto gastrointestinal es necesaria para la regulación de la comunidad de bacterias que allí residen y su adecuada distribución en cada uno de los segmentos intestinales. En ratones, la ausencia de IgA conduce a una expansión anormal de bacterias anaerobias en todos los segmentos del intestino delgado, mientras que su restablecimiento produce un regreso de estas bacterias a los segmentos del intestino grueso donde habitualmente viven y una restitución de la microbiota normal del intestino delgado.
Además de regular cúales microorganismos convivirán con el hospedero y cúales no,la IgA, protege la superficie de la mucosa intestinal de la colonización e invasión por patógenos ( IgA dependiente de células T, monoreactiva y de elvada afinidad) y al mismo tiempo confina las bacterias comensales a la luz intestinal ( IgA independiente de células T, polireactiva y de baja afinidad) impidiendo que abandonen este sitio y alcancen los tejidos extraintestinales, en un proceso conocido como ”exclusión inmune”. Estos hechos parecen tener implicaciones importantes en el proceso de desarrollo de tolerancia a los comensales y de una adecuada respuesta inmune contra los patógenos. IgA, por otra parte, media la traslocación de antígenos a través de las células M y limita la penetración de bacterias intestinales a los linfonodos mesentéricos. Evidencia de ello son los hallazgos de que Shigella flexneri, una bacteria gramnegativa incapaz de atravesar la barrera intestinal en ratones, es rápidamente detectada en las placas de PEyer y nodos mesentéricos cuando son cubiertas por IgA secretoria específica antes de ser administrada a los animales. Esta entrada controlada de los complejos inmunes IgA-antígenos a través de las células M parece ser crítica para una adecuada iniciación y amplificación de la respuesta inmune intestinal, incluyendo la propia producción de IgA. Además de controlar a patógenos y comensales, los anticuerpos IgA neutralizan epítopos derivados de estos con actividad pro-inflamatoria, como los LPS y ejerce un profundo efecto sobre la expresión de genes bacterianos involucrados en el daño oxidativo; restringiendo, de esta forma, la respuesta inflamatoria de las células inmunes intestinales.
Por otro lado, la expresión de IgA en las secreciones intestinales es grandemente influenciada por los estímulos antigénicos provenientes de la colonización del intestino mediada por los TLRs. Animales criados en condiciones libres de gérmenes tienen placas de PEyer extremadamente pequeñas y un reducido número de células plasmáticas productoras de IgA en la lámina propia.
Los humanos al nacer producen escasas cantidades de IgA, las cuales se incrementan gradualmente desde los primeros días en la misma medida en que entran en contacto con las diferentes especies microbianas. La vía y forma de nacimiento, el tipo de lactancia y duración de la misma, asi como la introducción de la alimentación complementaria, son factores que exponen al niño a diferentes ambientes y en consecuencia a diferentes perfiles microbianos que impactarán fuertemente el inmaduro SI del neonato y la consiguiente expresión de IgA en respuesta a los diferentes estímulos antigénicos. Evidencias experimentales han encontrado, por ejemplo, que bacteroides (anaerobios obligados Gram negativos, género más abundante del filum Bacteroidetes) induce una mayor producción de IgA que Lactobacilos( también anaerobios obligados, pero Gram positivos y pertenecientes al filum Firmicutes). Asimismo, un estudio dirigido a identificar modificaciones en la microbiota intestinal asociadas a diferentes regímenes dietéticos para reducir el peso corporal encontró una disminución en la proporción de bacterias cubiertas por IgA, paralela a una reducción significativa en la proporción de microorganismos Gram positivos ( Firmicutes), en individuos con una mayor pérdida de peso.
Evidentemente IgA no es el único factor involucrado en el mantenimiento de las proporciones adecuadas de comensales y la exclusión de patógenos en el tracto digestivo, pero las evidencias se inclinan hacia un rol preponderante de esta inmunoglobulina en dichas funciones, incluido el hecho de su casi exclusivo predominio en el intestino y la existencia de múltiples vías para su generación. Este balance parece ser función tanto de las concentraciones de IgA producidas en respuesta a determinado estímulo antigénico, como del tipo de ella producido, dependiendo o no de la inducción por las células T. Las bacterias cubiertas por IgA dependiente de linfocitos T, son expuestas al SI y en consecuencia eliminadas; aquellas cubiertas por IgA no dependiente de células T escapan de la vigilancia del SI y son mantenidas como comensales en la luz intestinal. La respuesta de IgA a los comensales es mucho más independiente de las células T que las respuesta a patógenos. De esta forma, la existencia de IgA en las secreciones del intestino depende del efecto que sobre el SI tiene la presencia de determinados tipos de microorganismos ;y a su vez la cantidad, poblaciones y distribución de éstos depende, en gran medida, de que se secrete ésta inmunoglobulina.
Adipocito. Tejido adiposo e interacciones entre el sistema inmune y el metabolismo
Los organismos pluricelulares han evolucionado de manera que su supervivencia descansa fundamentalmente, en la habilidad para enfrentar las infecciones y defenderse del daño que estas pueden ocasionar, asi como en la capacidad de almacenar energía para los momentos de baja disponibilidad de nutrientes o elevadas demandas energéticas. El SI y el metabolismo están, por tanto, entre los requerimientos más elementales en todo el reino animal y muchos sistemas que sirven de sensores para los nutrientes y el reconocimiento de patógenos han sido altamente conservados desde organismos como Caenorhsbditis elegans y Drosophila melanogaster, hasta los mamíferos. No resultaría sorprendente entonces, que vías del SI y el metabolismo hayan evolucionado estrechamente vinculadas e interdependientes. Muchas hormonas, citoquinas,proteínas y péptidos de señalización, factores de transcripción y lípidos bioactivos tienen importantes roles tanto en el metabolismo como en el SI, más aún, ambos sistemas pueden regularse mutuamente.
A pesar de la aparente independiencia entre los campos de la inmunología y la nutrición, muchas observaciones, algunas ya más antiguas, otras más recientes, muestran claramente que el SI no puede funcionar adecuadamente en condiciones de malnutrición, ya sea por defecto o por exceso. El desbalance metabólico conduce a un desequilibrio inmunológico, con malnutrición e inmunosupresión en un extremo del espectro, y la obesidad y enfermedades inflamatorias en el otro extremo. Así, la integración entre el metabolismo y el SI, la cual en condiciones normales es beneficiosa y necesaria para el mantenimiento de una buena salud, puede convertirse en perjudicial en condiciones de sobrecarga metabólica.
El adipocito y el tejido adiposo
Hasta hace poco tiempo el tejido adiposo era considerado un mero compartimento cuya función principal era el almacenamiento de triacilgliréridos, debido a la capacidad del tipo de células más abundante en su estructura, el adipocito, capaz de almacenar hasta un 95% de su masa en grasa. En la actualidad se considera que el adipocito, además de almacenar lípidos, es una célula endocrina extremadamente activa con roles centrales en la homeostasis energética de todo el organismo e importante influencia sobre otros procesos fisiológicos, entre ellos la función inmune, lo cual ejecutan no solo actuando sobre la homeostasis lipídica sistémica, sino a través de la producción y liberación de factores hormonales, algunos propios y otros compartidos con otros tejidos; citoquinas y componentes de la matriz extracelular( denominados todos adipoquinas).
Entre las principales adipoquinas producidas por el tejido adiposo se encuentran la adiponectina ( única adipoquina secretada exclusivamente por el adipocito), leptina, resistina, amiloide sérico A3, omentina, visfatina y la proteína ligadora de retinol 4 ( RBP4, siglas en ingles); aunque los patrones de secreción varían ampliamente entre la grasa del tejido celular subcutáneo y la grasa visceral.
Tejido adiposo y sistema inmune
Los nexos entre el tejido adiposo y el SI van desde el nivel anatómico hasta vínculos de diferentes vías, sobre todo del metabolismo energético. Se ha sugerido, por estas razones, que el tejido adiposo debiera formar parte del SI. A nivel anatómico es un hecho que gran parte del tejido linfoide, sobre todo los ganglios linfáticos, se encuentran rodeados y fuertemente asociados al tejido adiposo, lo cual tiene importantes repercusiones estructurales y funcionales. En respuesta a una agresión foránea, se requiere que la energía esté disponible rápidamente para una inmediata reacción del organismo. Por tanto, el tejido adiposo que rodea los ganglios linfáticos sirve como principal suministrador de ácidos grasos para ser utilizados como combustible. Se ha observado, in vivo, una inmediata lipólisis en los adipocitos que rodean los ganglios linfáticos posterior a activación inmune local. Los ácidos grasos poliinsaturados y leucotrienos, ambos involucrados en la inflamación. Desde el punto de vista estructural se ha observado que el contenido de lípidos de la membrana plasmática de células dendríticas y linfoides de los ganglios linfáticos, se correlaciona.